ATTR - eine systemische, schnell progediente und lebensbedrohliche Krankheit
Die Transthyretin (ATTR)-Amyloidose ist eine fortschreitende, klinisch heterogene und tödlich verlaufende Krankheit, die durch die Ablagerung von Transthyretin (TTR)-Amyloidfibrillen in verschiedenen Organen und Geweben verursacht wird. Die ATTR-Amyloidose führt zu multisystemischen Funktionsstörungen, insbesondere des Herzens sowie des peripheren und autonomen Nervensystems.1 Die Ursache der ATTR-Amyloidose ist eine Störung der Proteinfaltung des Transthyretin (TTR)-Proteins.1
Abbildung 1: Fehlfaltung des TTR-Proteins zu pathogenen Amyloid-Fibrillen. Adaptiert nach Gertz MA. 2017.2
Die Destabilisierung und Dissoziation des TTR-Proteins kann durch eine genetische Mutation erfolgen, die als hereditäre ATTR (hATTR) bezeichnet wird, oder durch spontane und/oder altersbedingte Veränderungen, auch als Wildtyp-ATTR (ATTRwt) bekannt.3
Mit einer Prävalenz von 1.1:100,000 Menschen in Österreich gilt die hATTR-Amyloidose als eine seltene Krankheit, die autosomal dominant vererbt wird.4 Das bedeutet, dass ein Kind, bei dem ein Elternteil an hATTR-Amyloidose erkrankt ist, mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% die Genmutation erbt, die die Krankheit verursacht.
Für hATTR liegt das Erkrankungsalter in der Regel bei > 30 Jahren.5 Die Symptome manifestieren sich als Kardiomyopathie, Polyneuropathie oder einer Kombination aus beidem.1 Die Krankheit ist durch hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet: Das mediane Überleben von unbehandelten Patient:innen mit Kardiomyopathien beträgt nur 2,6-5,8 Jahre.6
Die hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathien hat sensorische und motorische Auswirkungen. Unbehandelt entwickeln die Patient:innen schwerwiegende Funktionseinschränkungen, die zu Schmerzen, Schwäche und Gangstörungen führen können.7 Das mediane Überleben für Patient:innen mit ausschliesslich Polyneuropathien beträgt ca. 10 Jahre.7
ATTRwt-Amyloidose hingegen ist häufiger als die hATTR-Amyloidose, wobei die tatsächliche Prävalenz jedoch unbekannt ist.4
ATTRwt tritt vorwiegend bei Männern im Alter von > 60 Jahren auf und führt überwiegend zu Funktionsstörungen des Herzens, die durch eine restriktive Kardiomyopathie gekennzeichnet sind.1
Abbildung 2: Übersicht über die verschiedene Ausprägungen der ATTR-Amyloidose. Adaptiert nach Ando Y et al. Arch Neurol 2005;62(7):1057-1062. Merlini G et al.J Intern Med 2004;255(2):159-178. Falk RH et al. N Engl J Med 1997;337(13):898-909. Sekijima Y et al.Curr Pharm Des 2008;14(30):3219-3230. Falk RH et al. N Engl J Med 1997;337(13):898-909. Ruberg F et al. JACC 2019;73(22):2872-2891. Adams D et al.J Neurol 2021;268:2109-2122
Symptome
Die Symptome einer ATTR-Amyloidose zu erkennen, ist entscheidend, um das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten und die Lebensqualität der Patient:innen zu verbessern.1 Die ATTR-Amyloidose kann folgende Symptome hervorrufen:2
Abbildung 3: Klinische Manifestationen der hATTR-Amyloidose. Adaptiert nach Gertz MA. 2017.2
Zentrales Nervensystem:
- Progrediente Demenz
- Kopfschmerzen
- Schlaganfall-ähnliche Episoden
- Epileptische Anfälle
- Spastische Parese
- Ataxie
Periphere motor-sensorische Neuropathie:
- Mobilitätseinschränkung
- Muskelschwäche
- Neuropathischer Schmerz
Kardiale Beteiligung:
- Kardiomyopathie
- Herzrhythmusstörung
- Abnormitäten im Reizleitungssystem
Nephropathie:
- Proteinurie
- Niereninsuffizienz
Okuläre Manifestation:
- Glaskörpertrübung
- Glaukombildung
- Beeinträchtigung der Sehkraft
Gastrointestinale Störungen:
- Übelkeit und Erbrechen
- Diarrhö
- Obstipation
- Kachexie
Autonome Dysfunktion:
- Orthostatische Hypotonie
- Chronische Harnwegsinfektionen
- Erektile Dysfunktion
- Vermehrtes Schwitzen
Karpaltunnel-Syndrom
Diagnose einer ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie
Eine frühzeitige Diagnose ist aufgrund der unspezifischen Symptome schwierig.2 Dennoch ist eine Diagnose im Frühstadium sehr wichtig, um eine rechtzeitige Behandlung zu ermöglichen, die das Fortschreiten der Krankheit verhindert oder verzögert.9
Die Diagnose einer ATTR-Amyloidose beginnt mit einem klinischen Verdacht. Es gibt verschiedene klinische Anhaltspunkte, zu denen unter anderem die folgenden gehören:6
- Müdigkeit, klinische Manifestationen einer Herzinsuffizienz oder eine Familienanamnese von Herzinsuffizienz
- EKG: Diskrepanz zwischen gemessener QRS-Spannung und erhöhter LV-Wanddicke in der Bildgebung, Überleitungs- und Rhythmusstörungen
- Echokardiogramm: Erhöhte LV-Wanddicke, diastolische Dysfunktion vom Grad 2 oder schlechter und reduzierter globaler longitudinaler Strain mit Erhalt der Kontraktilität in den apikalen Segmenten
- Kardiale Magnetresonanztomographie: Vergrößerung des extrazellulären Volumens und diffuse späte Gadolinium-Anreicherung
- Labortests für kardiale Biomarker: erhöhter NT-proBNP-Wert
Zu Beginn wird eine ausführliche kardiologische Untersuchung empfohlen, einschließlich EKG, 24-Stunden-EKG, Blutdruck und TTE.10 Die Notwendigkeit einer Knochenszintigraphie, eines kardialen MRT und einer Myokardbiopsie sollte von einem interdisziplinären Team von Fall zu Fall erörtert werden.10 Ein Screening für monoklonale Gammopathie sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.10
In der Szintigraphie mit Tc-99m-PYP deutet eine Tracer-Anreicherung vom Grad 2/3 in der Abwesenheit einer monoklonalen Gammopathie auf eine ATTR-Amyloidose hin.10 Eine DNA-Sequenzierung bestätigt die Diagnose hATTR oder ATTRwt.6
Abbildung 4: Algorithmus zur Diagnose der Amyloid-Kardiomyopathie bei Patienten mit Verdachtssymptomen. Adaptiert nach Alqarni A, et al. 2024.11
AApoA-I: Apolipoprotein A-I; AL: Leichtketten-Amyloidose; CMR: kardiale Magnetresonanztomographie; DPD: 3,3-Diphosphono-1,2-propanodicarboxylsäure; HDMP: Hydroxymethylen-Diphosphonat; PYP: Pyrophosphat; TTR: Transthyretin.
Diagnose einer hATTR mit Polyneuropathien
Verdachtsindex für die Diagnose einer hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathien:8
Bei idiopathischer, rasch progredienter sensorisch-motorischer axonaler Neuropathie oder atypischer chronisch-entzündlicher Demyelinisierung sowie bei Vorliegen von ≥ 1 der folgenden Kriterien:8
- Familienanamnese
- Beidseitiges Karpaltunnelsyndrom
- Autonome Funktionsstörung
- Störungen des Gangbildes
- Kardiale Hypertrophie
- Herzrhythmusstörungen
- Unerklärlicher Gewichtsverlust ≥ 5 kg
- Glaskörpertrübungen
- Nierenanomalien
Die anfängliche Diagnostik bei hATTR-Amyloidose zielt darauf ab, Amyloidablagerungen durch eine Gewebebiopsie zu bestätigen, einschliesslich der Typisierung des Amyloids durch Immunhistochemie oder Spektrometrie und des Screenings auf TTR-Mutationen durch Gensequenzierung.10 Es wird eine niedrigschwellige genetische Testung bei Patienten mit Verdacht auf hATTR Amyloidose empfohlen.10
Abbildung 5: Beispiel eines diagnostischen Vorgehens bei Polyneuropathie mit Verdacht auf ATTR-Amyloidose aus dem Luzerner Amyloidose-Netzwerk (LAN).12
Behandlung
Die ATTR-Amyloidose kann mit zielgerichteten Therapien behandelt werden:6
- TTR-Silencer hemmen die TTR-Produktion, indem sie die Genexpression in der Leber mit Antisense-Oligonukleotiden oder kleiner interferierender RNA herunterfahren.13
- TTR-Stabilisatoren erhöhen die Tetramer-Stabilität des zirkulierenden TTR und verhindern dadurch die Dissoziation in Monomere, die Amyloidfibrillen bilden können.14
Die Behandlung der ATTR-Amyloidose erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, insbesondere zwischen Kardiolog:innen und Neurolog:innen sowie weiteren Fachrichtungen an spezialisierten Zentren, um Diagnostik und individuelle Therapie optimal abzustimmen.15
Abbildung 6: Therapeutische Targets in der Pathogenese der TTR-Amyloidose. Adaptiert nach Gertz MA. 2017.2
ASO: Antisense-Oligonukleotid; IDOX: 4'-Jod-4'-Deoxydoxorubicin; siRNA: Small interfering RNA; TTR: Transthyretin; TUDCA: Tauroursodeoxycholsäure.
Bei ausgewählten Patient:innen mit ATTR-Amyloidose kann eine Herztransplantation in Betracht gezogen werden, während die Bedeutung der Lebertransplantation abnimmt. Bei kardialer Amyloidose ist zudem eine strukturierte, langfristige Betreuung mit regelmäßiger Therapiekontrolle und risikobasierter Anpassung des Managements erforderlich.16
ATTR: Transthyretin-Amyloidose; ATTRwt: Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose; hATTR: hereditäre Transthyretin-Amyloidose; DNA: Desoxyribonukleinsäure; EKG: Elektrokardiogramm; LV: linksventrikulär; MRT: Magnetresonanztomographie; NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid; QRS: Q-Welle, R-Welle und S-Welle; RNA: Ribonukleinsäure; RNAi: RNA-Interferenz; SAN: Schweizerisches Amyloidose-Netzwerk; TC-99m-PYP: Technetium-99m-Pyrophosphat; TTE: transthorakale Echokardiographie; TTR: Transthyretin.
Referenzen:
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- Gertz MA. Hereditary ATTR amyloidosis: burden of illness and diagnostic challenges. Am J Manag Care. 2017 Jun;23(7 Suppl):S107-S112.
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Weitere Informationen rund um ATTR-Amyloidose
AT-16530 03/2026
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